Cyclodextrins (CD) ble oppdaget av Vellier i 1891. Det har gått mer enn et århundre siden oppdagelsen av cyclodextrins, som har utviklet seg til å bli det viktigste emnet for supramolekylær kjemi, som inneholder visdommen og arbeidet til mange vitenskapsmenn og teknologer. Villiers var den første som isolerte 3 g av et stoff som kunne omkrystalliseres fra vann fra 1 kg stivelsesfordøyelse av Bacillus amylobacter (Bacillus), og bestemte at sammensetningen var (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, som ble kalt -tremel.
Cyclodextrin (heretter referert til som CD) er et hvitt krystallinsk pulver med ikke-toksiske, ikke-skadelige, vannløselige, porøse og stabile egenskaper, som er et syklisk oligosakkarid med en kompleks hulromsstruktur som består av flere glukosemolekyler koblet sammen ved hodet. og hale. Den molekylære strukturen til cyklodekstrin er en syklisk hulromstype, på grunn av dens spesielle struktur, eksterne hydrofile og indre hydrofobe egenskaper, brukes den ofte til å danne inkludering eller modifisering for å forbedre de fysiske og kjemiske egenskapene til det innebygde materialet. Syklodekstriner som inneholder 6, 7 og 8 glukoseenheter, nemlig α-CD, β-CD og γ-CD, brukes ofte i praktiske applikasjoner, som vist i fig. 1. Syklodekstriner er mye brukt innen stabilisering av matsmaker og dufter, beskyttelse av lysfølsomme komponenter, farmasøytiske hjelpestoffer og målrettingsmidler, og duftholding daglig kjemikalier. Blant de vanlige cyklodekstrinene er β-CD, sammenlignet med α-CD og γ-CD, mye brukt på forskjellige felt på grunn av den moderate størrelsen på hulromsstrukturen, moden produksjonsteknologi og laveste kostnader.
Betadex Sulfobutyl Ether Sodium(SBE-β-CD) er et ionisert β-cyklodekstrin (β-CD)-derivat som ble utviklet med suksess av Cydex på 1990-tallet, og det er produktet av substitusjonsreaksjonen mellom β-CD og 1,4-butansulfonolakton. Substitusjonsreaksjonen kan finne sted på 2,3,6 karbon hydroksylgruppen i β-CD glukoseenheten. SBE-β-CD har fordelene med god vannløselighet, lav nefrotoksisitet og liten hemolyse, etc., det er et farmasøytisk hjelpestoff med utmerket ytelse, og det har bestått godkjenningen av U.S. FDA for å brukes som hjelpestoff for injeksjon.
1. Hvordan tilberede inklusjonskomplekser mellom API/legemidler/NME/NCE og cyklodekstriner?
Inklusjonskomplekser som inneholder cyklodekstriner kan fremstilles på en rekke måter, slik som spraytørking, frysetørking, elting og fysisk blanding. Fremstillingsmetoden kan velges fra en rekke innledende tester for å bestemme effektiviteten av inkluderingen for en gitt metode. For å fremstille komplekset i fast form, må løsningsmidlet fjernes i det siste trinnet i prosessen. Fremstilling av inklusjonen eller komplekset i et vandig medium er veldig enkelt ved å bruke hydroksypropyl-β-cyklodekstrin (HPBCD). Det generelle prinsippet innebærer å løse opp en kvantitativ mengde HPBCD, oppnå en vandig løsning, tilsette den aktive ingrediensen til denne løsningen og blande til en klar løsning er dannet. Til syvende og sist kan komplekset frysetørkes eller spraytørkes.
2. Når bør jeg vurdere å bruke cyklodekstriner i formuleringene mine?
① Dette kan påvirke biotilgjengeligheten når den aktive ingrediensen er dårlig vannløselig.
② Når tiden som kreves for å nå effektive blodnivåer av et oralt legemiddel er for lang på grunn av langsomme oppløsningshastigheter og/eller ufullstendig absorpsjon.
③ Når det er nødvendig å formulere vandige øyedråper eller injeksjoner som inneholder uløselige aktive ingredienser.
④ Når den aktive ingrediensen er ustabil i fysisk-kjemiske egenskaper.
⑤ Når akseptabiliteten av et medikament er dårlig på grunn av en ubehagelig lukt, bitter, snerpende eller irriterende smak.
⑥ Når det er nødvendig for å lindre bivirkninger (som hals-, øye-, hud- eller mageirritasjon).
⑦ Når den aktive ingrediensen tilveiebringes i flytende form, er imidlertid den foretrukne formen av medikamentet stabiliserte tabletter, pulvere, vandige sprayer og lignende.
3. Danner målforbindelser komplekser med cyklodekstriner?
(1) Generelle forutsetninger for dannelse av farmasøytisk nyttige inklusjonskomplekser med målforbindelser. For det første er det viktig å vite arten av målforbindelsen, og når det gjelder små molekyler, kan følgende egenskaper vurderes:
① Vanligvis danner mer enn 5 atomer (C, O, P, S og N) ryggraden i molekylet.
② Vanligvis mindre enn 5 kondenserte ringer i molekylet
③ Løselighet mindre enn 10 mg/ml i vann
④ Smeltetemperatur under 250°C (ellers er kohesjonen mellom molekylene for sterk)
⑤ Molekylvekt mellom 100-400 (jo mindre molekylet er, jo lavere medikamentinnhold i komplekset, store molekyler vil ikke passe inn i cyklodekstrinhulen)
⑥ Elektrostatisk ladning tilstede på molekylet
(2) For store molekyler vil de fleste tilfeller ikke tillate fullstendig innkapsling i cyklodekstrinhulen. Imidlertid kan sidekjeder i makromolekyler inneholde passende grupper (f.eks. aromatiske aminosyrer i peptider) som kan interagere med og danne partielle komplekser med cyklodekstriner i vandig løsning. Det er rapportert at stabiliteten til vandige løsninger av insulin eller andre peptider, proteiner, hormoner og enzymer har blitt betydelig forbedret i nærvær av egnede cyklodekstriner. Tatt i betraktning ovennevnte faktorer, vil neste trinn være å utføre laboratorietester for å vurdere om cyklodekstriner oppnår funksjonelle egenskaper (f.eks. forbedret stabilitet, forbedret løselighet).
